【일본약국방/일본약전 18개정제2추보】 일반시험법-2.46 잔류용매(Residual Solvents)

원문

https://www.pmda.go.jp/rs-std-jp/standards-development/jp/0192.html

• 第十八改正日本薬局方第二追補[5.0MB]

1. 개정의 개요 및 적용 범위

일본약국방 일반시험법 2.46 잔류용매 항이 전면 개정되었다. 이 시험법은 원료의약품, 첨가제 및 제제 중에 잔류하는 유기용매의 관리 및 확인, 정량법을 규정한다. 생약 및 생약 배합 제제는 적용 대상에서 제외되나, 의약품 제조 공정에서 사용되거나 생성되는 휘발성 유기 화학물질 전반을 관리 대상으로 한다.

2. 용매 분류 체계 및 관리 원칙

독성에 따른 기존의 세 가지 분류 체계를 유지하면서 세부 데이터를 최신화했다.

• 클래스 1 (사용 회피): 인체 발암성이 알려졌거나 환경 유해성이 높은 용매(벤젠, 사염화탄소 등).
• 클래스 2 (잔류량 규제): 발암성 또는 가역적/불가역적 독성이 의심되는 용매.
• 클래스 3 (저독성): 인체 독성이 낮은 것으로 간주되며, 1일 노출량(PDE) 50mg 이상인 용매.

3. 신규 표준품의 추가 (핵심 변경 사항)

이번 개정의 가장 큰 특징 중 하나는 클래스 2 용매의 세부 분류 및 표준품이 추가된 점이다.

• 클래스 2D 표준품: tert-부틸알코올(tert-Butyl alcohol)이 새롭게 지정되었다.
• 클래스 2E 표준품: 사이클로펜틸메틸에테르(Cyclopentyl methyl ether, CPME)가 신설되었다
• 시스템 적합성 시험용 표준품: 아세토니트릴, cis-1,2-디클로로에텐, 디클로로메탄의 혼합 용액이 시스템 성능 확인을 위해 규정되었다.

4. 분석 조작법 및 기술적 보완

시료의 용해성과 분석 목적에 따른 조작법(A, B, C)을 상세히 규정하여 실험의 재현성을 높였다.

• 수용성 및 비수용성 시료 구분: 시료 성상에 따라 표준원액 조제법을 분리하여 설명한다. 특히 비수용성 시료 조제 시 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 대신 디메틸설폭시드(DMSO)를 대체 용매로 사용할 수 있게 하여 실험자의 편의를 고려했다.
  
   
• 헤드스페이스 GC 조건 표준화: 바이알 내 평형 온도, 시간, 주입량 등을 세 가지 조건(조건 1~3)으로 구체화하여 기기별 최적 조건을 선택할 수 있도록 했다.
  
   
• 분석의 한계 명시: N,N-디메틸아세트아미드, 에틸렌글리콜, 포름아미드 등 7종의 클래스 2 용매는 헤드스페이스법에서 감도가 낮아 분석이 어려울 수 있으므로, 별도의 밸리데이션된 분석법을 사용해야 함을 명시했다.

5. 확인 및 정량 시험 가이드라인

잔류용매의 유무를 모르는 미지시료에 대해 조작법 A(확인) → 조작법 B(재확인) → 조작법 C(정량) 순으로 진행하는 단계적 접근 방식을 플로우차트로 제시하여 시험의 효율성을 높였다.